【yabovip2019】系统研究了MXRA8分子介导基孔肯雅病

日期:2020-02-14编辑作者:yabo88app

基孔肯雅热是一种由基孔肯雅病毒引起,经蚊虫叮咬传播的急性发热性传染病,人感染该病毒后可致急性或慢性的外周关节痛或关节炎,严重时致人死亡,目前尚无特异性的治疗方法和疫苗,使得该病毒引起人们的广泛关注,也是重要的全球性公共卫生问题之一。病毒侵入细胞的第一步依赖于病毒囊膜蛋白与宿主受体的相互作用。近来研究报道表明,基质重塑相关蛋白8(Matrix remodeling-associated protein 8,MXRA8)分子是基孔肯雅病毒等多种致关节炎甲病毒的受体,广泛分布于形成软骨、肌肉和骨骼的细胞表面,是一种在上皮细胞、髓细胞及间充质干细胞表达的黏附分子。但是,MXRA8分子如何介导病毒入侵却是未解之谜。

基孔肯雅热是一种由基孔肯雅病毒引起,经蚊虫叮咬传播的急性发热性传染病。该病毒病过去主要分布在非洲、南亚、东南亚热带和亚热带地区。近年来,随着全球变暖和现代交通工具等因素,该病毒疫情呈不断暴发和蔓延的趋势。2005 年以来疫情在东南亚和南亚地区再度暴发,2007 年疫情传播至欧洲,2013 年疫情开始在加勒比海地区、美国以及南美洲等地暴发流行,造成了数百万人感染。人感染该病毒后可致急性或慢性的外周关节痛或关节炎,严重时致人死亡,目前尚无特异性的治疗方法和疫苗,使得该病毒引起人们的广泛关注,也是重要的全球性公共卫生问题之一。与该病毒亲缘关系较近,同样能引起关节炎的甲病毒还包括马亚罗病毒、罗斯河病毒、阿尼昂尼昂病毒等。

在国家重点研发计划“畜禽重大疫病防控与高效安全养殖综合技术研发”专项支持下,中国科学院微生物所高福院士团队与中国科学院北京生科院及天津工业生物技术研究所合作,首次从分子水平阐释了基孔肯雅病毒(Chikungunya virus,CHIKV)囊膜表面E蛋白(CHIKV E)与其细胞受体MXRA8分子的相互作用机制,揭示了此类病毒入侵细胞的分子机制。

MXRA8 因其独特的拓扑结构排布而与其他 I 型跨膜蛋白不同,其 N 端 D1 结构域不是远膜端结构域,而实为近膜端结构域。在复合物结构中,MXRA8 的 D1 结构域深深地插入到 CHIKV 三聚体刺突 E 蛋白的 “峡谷” 中,这就需要近膜端的颈部区有足够的长度和柔性。

高福院士领导的团队通过解析小鼠MXRA8、人MXRA8与CHIKV E的晶体结构以及人MXRA8与基孔肯雅病毒样颗粒的复合物冷冻电镜结构,系统研究了MXRA8分子介导基孔肯雅病毒的入侵机制,证实了MXRA8是一种具有独特的拓扑结构及结构域间组装形式的新型Ig样受体分子,并发现了此类致关节炎甲病毒和受体相互作用是一种新型的病毒-受体结合模式,是该领域的标志性成果。这些研究结果为该类病毒跨种感染与传播机制深入研究提供了科学思路与基础,为新型疫苗与广谱中和抗体的研发及抗病毒药物设计提供了理论指导与新靶点。

通过一系列 MXRA8 茎部区截短体和病毒及细胞水平功能实验发现,MXRA8 中长达 48 个氨基酸的茎部区为病毒入侵所必需,其足够长且具有柔性,被病毒利用作为受体入侵细胞。

5 月 9 日,中国科学院高福团队在《细胞》杂志上发表了题为 Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein 的文章,首次从分子水平阐释了基孔肯雅病毒囊膜表面 E 蛋白与其细胞受体 MXRA8 分子的相互作用机制,揭示了此类病毒入侵细胞的分子机制,为抗病毒药物开发及新型疫苗设计提供了新靶点。

中科院北京生命科学研究院助理研究员宋豪及微生物所硕士生赵振楠、助理研究员柴彦为论文的并列第一作者,中科院院士高福和中科院天津工业生物技术研究所副研究员高峰为论文共同通讯作者。微生物所研究员齐建勋、施一、严景华及巴西 FIOCRUZ 基金会卫生技术发展中心主任 Carlos Morel 给予了大力支持。该研究得到科技部重点研发计划、中科院战略性先导科技专项项目、国家科技重大专项、国家自然科学基金以及中科院青促会、中国科协 “青年人才托举工程” 等的经费支持。

病毒侵入细胞的第一步依赖于病毒囊膜蛋白与宿主受体的相互作用。过去的研究认为,CHIKV 等多种致关节炎甲病毒囊膜表面含有 80 个三聚体形式的刺突 E 蛋白,每个三聚体由三个 E1/E2 二聚体组成,其中 E1 蛋白参与膜融合,E2 蛋白参与受体的结合。近来研究报道表明,基质重塑相关蛋白 8分子是 CHIKV 等多种致关节炎甲病毒的受体。MXRA8 是一种在上皮细胞、髓细胞及间充质干细胞表达的黏附分子,广泛分布于形成软骨、肌肉和骨骼的细胞表面。但是,MXRA8 分子如何介导病毒入侵却是未解之谜。

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